PARTEA 1
Titlu original: Influenza Vaccination During Pregnancy: A Critical Assessment of the Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)
Autori: David M. Ayoub, M.D.; F. Edward Yazbak, M.D
Publicatie: Journal of American Physicians and Surgeons Volume 11 Number 2 Summer 2006 41 http://www.jpands.org/vol11no2/ayoub.pdf ( acces 20 dec 2009 )
ABSTRACT
Vaccinarile antigripale in timpul sarcinii, indiferent de trimestru, sunt acum universal recomandate in SUA.
Am realizat acesta evaluare critica referitoare la politica de vaccinare antigripala realizata de Comitetul de Practici pentru Imunizare (ACIP) din cadrul CDC (Centrul pentru Controlul Bolilor ) precum si evaluarea studiile considerate pentru a argumenta aceste recomandari.
Citatele folosite de ACIP si literatura stiintifica prezenta arata ca gripa este rareori o amenintare pentru o sarcina normala. Nu exista dovezi convingatoare legate de eficacitatea vaccinarilor antigripale in timpul sarcinii. Nici un studiu nu a evaluat in mod adecvat riscul gripei in timpul sarcinii si lipsesc testele de siguranta pe animale.
Timerosalul (tiomersalul), un produs pe baza de mercur folosit ca si conservant in majoritatea vaccinurilor cu virus inactivat, este implicat atat in dezvoltarea bolilor neurologice la oameni, inclusiv autismul precum si intr-o gama larga de toxicitati reproductive atat la animale cat si experimentale; aici sunt incluse teratogenitatea [efectele nocive, mutatiile produse asupra fatului], mutagenitatea si moartea fatului. Tiomersalul este clasificat ca fiind un teratogen uman. Politica ACIP de a recomanda administrarea de rutina a vaccinului antigripal in timpul sarcinii ets prost fundamentata, nu este sprijinita de literatura stiintifica din prezent si ar trebui retrasa imediat. Folosirea tiomersalului in timpul sarcinii ar trebui sa fie contraindicata.
In data de 28 mai 2004, ACIP a publicat raportul anual referitor la politica curenta pentru prevenirea gripei (1). Recomandarea de a vaccina toate gravidele indiferent de trimestrul sarcinii a fost cea mai agresiva dintre schimbarile de politica survenite din 1995 pana acum. In trecut, vaccinul antigripal era recomandat numai pentru femeile cu conditii medicale preexistente.
Cea mai recenta recomandare ACIP a fost prompt sprijinita de Colegiul American al Obstreticienilor si Ginecologilor (ACOG) si de catre Academia Americana de Pediatrie (AAP) (2,3). Acest studiu evalueaza in mod critic recenta recomandare ACIP, precum si cercetarile medicale folosite ca argumentare si evalueaza raportul risc – beneficiu al administrarii vaccinului antigripal cu virus inactivat in timul sarcinii.
Vaccinurile antigripale
Vaccinurile antigripale sunt disponibile in doua forme: cu virus inactivat si cu virus viu atenuat. Virusurile din ambele vaccinuri sunt cultivate pe oua embrionate, deci contin proteine de la ou. Vaccinul cu virus atenuat viu este contraindicat in sarcina. Medicii ar trebui sa aiba grija si sa nu-l administreze unei gravide si sa tina seama de faptul ca in studiile clinice a aparut transmiterea virusului [de la persoana vaccinata] la persoanele cu care a existat un contact strans.
Vaccinul cu virus inactivat este disponibil in 2 forme: un preparat ce contine antigenul major de suprafata purificat si un vaccin ce contine un virus splitat (subvirion ce este obtinut prin spargerea virusului folosind surfactant non-ionic). Se folosesc mai multe metode pentru a inactiva virusul, iar antibioticele sunt adaugate pentru a asigura o sterilitatea. Vaccinul cu virus splitat este apoi purificat chimic si suspendat intr-o solutie tampon.
Vaccinurile antigripale disponibile in SUA pentru sezonul 2005-2006 sunt listate in Tabelul 1. Majoritatea vaccinurilor cu virusi inactivati contin tiomersal, un compus ce contine mercur (49.6% mercur ca si greutate ) este rapid metabolizat la etil-mercur. Vaccinurile antigripale contin de obicei tiomersal ca si conservant si are o concentratie de 0.01%, echivalentul a 25 µg de ercur la o doza de 0.5 cc. Doua forme de vaccinuri fara conservanti ambalate ca doze unice sunt disponibile in SUA. Unul dintre vaccinuri este fabricat fara tiomersal (Fluzone, Sanofi-Aventis) iar in cazul celui cel de-al doilea tiomersalul este indepartat la sfarsitul procesului de fabricatie (Fluarix, GlaxoSmithKline). Aproape toate vaccinurile antigripale administrate femeilor insarcinate in sezonul 2005-2006 contineau tiomersal ca si conservant.
Tabelul 1. Vaccinurile antigripale disponibile femeilor insarcinate in SUA, sezonul de gripa 2005-2006

*Thimerosal-free version, provided in two doses: 0.5cc ( 36 months age) and 0.25cc (6-35 months age)
Gripa si sarcina
Gripa se manifesta cu simptome constitutionale (febra, mialgie, stare de rau, dureri de cap, oboseala ) si simptome respiratorii (tuse, durere in gat, rinita). Bolile cauzate de virusii gripali nu se pot distinge de cele cauzate de alti agenti patogeni de natura virala si non-virala. Un diagnostic definitiv implica testarea in laborator ( cultura virala, test rapid pentru antigen, PCR sau imunofluorescenta). Unui test rapid si la indemana ii lipseste sensibilitatea si specificitatea celorlalte teste ce sunt mai mari consumatoare de fonduri si timp.
Virusul se raspandeste in primul rand prin aer si in contact direct cu un individ infectat. Perioada de incubatie este scurta (aproximativ 2 zile), instalarea simptomelor este brusca si durata bolii rareori depaseste 1 saptamana. Complicatiile ce includ pneumonia, bronsita, sinuzita, in cazuri rare encefalita, mielita traversa, sindromul Reye, miocardita sau pericardita pot sa apara la orice varsta. Mai mult de 90% dintre decesele asociate gripei apar in randul populatiei in varsta (1).
In fundamentarea recentei sale politici, ACIP mentioneaza numai 2 studii stiintifice care sprijina afirmatia sa ca gripa in timpul sarcinii este mai serioasa acum decat inainte. Un studiu britanic a comparat rezultatele la femeile infectate cu virus de gripa in tipul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina cu femeile gravide neinfectate. Numai pentru 11% din cele 1659 de femei insarcinate au existat probe serologice care sa dovedeasca boala; nici una nu a avut anticorpi specifici detectabili pentru virusul gripei. De asemenea, nu a existat nici o dovada a transmisiei placentare a virusului sau producerea de auto-anticorpi in sarcinile complicate de gripa. Infectia de gripa nu a avut un impact semnificativ asupra rezultatelor travaliului, sanatatea noului nascut sau starea de bine a mamei.
Autorii studiului au pretins ca, in total, complicatiile au aparut mai frecvent la femeile gravide ce prezentau infectii cu virus gripal au decat in grupul de control (106/181 versus 73/180; <.001); dar oricum, nici o complicatie, considerata singular, nu a atins o diferenta statistica semnificativa. Multe dintre complicatiile listate pareau a fi mai degraba plangeri subiective precum dureri in zona pieptului si „am luat medicamente” decat diagnostice specifice si acestea ar fi putut sa fie legate de conditii pe care autorii nu le-au luat in considerare.
In timp ce a existat un singur caz inregistrat de pneumonie in timul sarcinii, o complicatie mai putin comuna dar serioasa, toate celelalte „complicatii” sunt lipsite de plauzibilitate biologica. Atunci cand aceste complicatii nespecifice sunt excluse, intre cele doua grupe nu mai exista diferente. Desi studiul britanicilor a fost citat pentru a sprijini politica agresiva a ACIP, acest studiu nu a schimbat cu nimic politica de vaccinare din Marea Britanie unde, in prezent, sunt vaccinate numai femeile gravide ce prezinta conditii medicale preexistente grave.(6)
In cel de-al doilea studiu publicat in sprijinul politicii ACIP, Neuzil et al. relateaza ca femeile insarcinate eligibile pentru Medicaid dintr-un registru al [statului] Tennessee au avut rate de spitalizare mai mari in timpul sezonului de gripa decat femeile neinsarcinate sau cele ce nascusera deja, in mod particular in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina. (7)
Rata de spitalizarea a fost variabila, variind de la 3.1 la 10.000 de femei/luna in primul trimestru la 10.5 din 10.000 la femeile in cel de-al treilea trimestru de sarcina. Studiul nu a descoperit o incidenta mai mare de evenimente specifice, inclusiv decesul, in cazul sarcinilor complicate cu o infectie gripala. Urmatorii factori limiteaza semnificativ relevanta studiului:
- Populatia Medicaid este cunoscuta ca avand o comorbiditate mai mare si mai sunt cunoscuti ca fiin pacientii care primesc o ingrijire mai putin adecvata. Exista o probabilitate mai mare ca acesti pacienti sa ajunga in camerele de garda intr-un stadiu mai avansat al bolii si astfel internarea lor in spital apare ca fiind mai frecventa.
- Rata de spitalizare a fost supraestimata prin includerea internarilor pentru nastere.
- Infectarea cu virusul gripei nu a fost confirmata prin teste de laborator si nu a fost diferentiata de alte infectii.
- Motivele pentru internarea in spital nu au fost niciodata cuantificate si includ o gama larga de coduri ICD-8 si ICD-9.
- In afara de internarile in spital, in sine, nici o diferenta de morbiditate sau mortalitate nu a fost raportata.
Este evident ca niciunul dintre studii nu a demonstrat ca infectiile cu gripa in timpul sarcinii sunt mai serioase decat in alte perioade. Un studiu recent ce nu a fost luat in considerare de catre ACIP confirma faptul ca gripa in timpul sarcinii este fara semnificatie (8). In acel studiu, randul celor 49.585 de femei gravide din Kaiser Permanente HMO din Nordul Carolinei rata gripei a fost de 1.8 la 10.000. Timp de 5 sezone de gripa sezoniera au fost doar 9 internari in spital pentru penumonie, adica mai putin de 2 per sezon. Toate femeile s-au insanatosit. In mod previzibil, rata de spitalizare HMO a fost mult mai mica decat cea raportata in populatia Medicaid de catre Neuzil et al. (7). Identificarea virala nu s-a facut; deci este probabil ca nu toate femeile sa fi avut infectie cu virus gripal. Doar 4.7% din femeile gravide au venit pentru consultatii legate de boli similare gripei (ILI – influenza like illness). Acest procent este mult mai mic decat rata de gripa de 5-20% citata de CDC (9) pentru populatia generala. In final, rata de internare in spital pentru nou-nascuti cu diagnostic de penumonie a fost de numai 0.35%.
ACIP a afirmat ca exista „un exces de decese” in randul femeilor gravide in perioada epidemiilor de gripa. Citatele, oricum, contrazic aceste concluzii.
Un studiu de la Universitatea Johns Hopkins arata ca in timpul pandemiei de gripa din Asia din 1957-1958, 55.6% (373/671) din populatia aflata in supraveghere de catre obstreticieni a avut simptome de gripa si 83.6% au avut anticorpi [pentru gripa] masurabili, asta sugerand ca si in randul acestui grup de pacienti o mare parte aveau un sistem imun competent si infectii subclinice (10). Nu au existat diferente statistice semnificative in rezultatele materne sau fetale in timpul pandemiei si autorii au tras concluzia ca nu exista diferente in timpul pandemiei fata de nici unul dintre ce 4 ani anteriori [considerati].
Un studiu ce a analizat gripa la femeile gravide in perioada pandemiei din 1918-1919 arata ca „ nu se poate trage nici o concluzie referitor la faptul ca incidenta gripei este mai mare in randul femeilor gravide decat in randul femeilor ce nu erau gravide. [..](11)” Mortalitatea a fost numai in cazurile complicate de pneumonie, o boala usor de tratat azi cu antibiotice care atunci nu erau disponibile. Nu au existat decese in randul celor 672 de cazuri [de femei gravide] infectate cu gripa, fara complicatii. Rata de 26% a pierderilor de sarcina „nu a fost cu mult mai mare decat rata asteptata in conditiile normale” ale anului 1918. [..]
Acestea sunt dovezi clare ce merg in timp pana acum aproape un secol, intr-o perioada cand igiena si ingrijirea medicala nu se puteau compara cu ceea ce avem in prezent, iar aceste dovezi arata ca nici macar pandemii globale de genul celei spaniole sau asiatice nu au pus in pericol rezultatele graviditatii. Aceste studii sprijina, de asemenea, parerea ca sarcina nu este o perioada in care sistemul imunitar este deficitar.
Este eficienta vaccinarea antigripala a gravidelor?
ACIP raporteaza un impact marginal al vaccinarii in timpul sarcinii.
„Cercetatorii estimeaza ca in medie una din 2 spitalizari pot fi prevenite, la fiecare 1000 de femei vaccinate”.
Pentru aceasta afirmatie emisa de ACIP nu exista dovezi in literatura medicala. Scopul unui studiu extins realizat de Black si asociatii de la Kaiser Permanent Nortehn California HMO, impreuna cu Vaccine Sfety Datalink Workgroup, un conglomerat de experti din partea CDC si din alte institutii, a fost de a evalua impactul vaccinarii anti-gripale in timpul sarcinii si riscul de a dezvolta boli similare gripei (influenza like ilness ILI ) in randul mamelor si nou nascutilor lor. Acest review a inclus informatii despre 49.585 de mame si 48.639 de nasteri vii, in perioada noiembrie – februarie din anii 1997 pana in 2002, inclusiv. Nu a existat nici o diferenta statistica semnificativa intre ratele de imbolnavire in randul femeilor gravide vaccinate si al femeilor nevaccinate (4.5/10,000 vs. 4.4/10,000) sau in randul nou nascutilor lor. Vaccinarea nu a avut efect nici asupra ratei de imbolnavire in randul femeilor cu astm (3.7/10,000 vs. 4.1/10,000), un subgrup despre care CDC a declarat ca ar avea un grad de risc mai inalt sa sufere de complicatii ale gripei.
Si Munoz et al. au esuat in a demonstra eficacitatea vaccinarii anti-gripale in timpul sarcinii, studiul respectiv incluzand 5 sezoane de gripa (1998 – 2003) (12). Rata infectiilor acute ale tractului respirator superior nu a fost semnificativ diferit intre femeile vaccinate (n = 225) si cele nevaccinate (n = 826) (4.4% vs. 2.4%; =.2). In mod paradoxal, autorii au gasit de 4 ori mai multe internari legate de bolile similare gripei (ILI) in randul femeilor vaccinate (2.8% vs. 0.7%; = 0.04), o observatie similara celei din studiul lui Neuzil et al. (2.2% vs. 0.7%, OR 1.2)(7). Aceste observatii nu numai ca pun sub semnul intrebarii eficacitatea vaccinarii, dar ridica si serioase ingrijorari legate de faptul ca vaccinarea antigripala creste, in realitate, riscul de a face boli similare gripei. [..]
Statisticile Gripei la Centrul pentru Controlul Bolilor [SUA] In general, majoritatea simptomelor de „gripa” nu sunt cauzate de virusul gripal ci de variati virusi non-gripali, bacterii si alte microorganisme infectioase sau pot sa apara aceste simptome si fara a exista conditii de infectie. Conform datelor publicate de CDC, numai aproximativ 20% dintre cazurile de iLI (boli similare gripei) sunt , in realitate, cauzate de virusul gripei (13). Daca acest lucru este adevarat, atunci teoretic numai 20% din cazurile de ILI pot fi prevenite prin vaccinarea antigripala si numai atunci cand exista o potrivire perfecta intre tulpina din vaccin si virusul in circulatie. Mai mult, chiar si o potrivire perfecta nu garanteaza un titru adecvat de anticorpi asa cum nici anticorpii masurabili nu asigura protectia.(14)
Tabelul 2 sumarizeaza datele din supravegherea virala asa cum au fost ele publicate de CDc in ultimele 5 sezoane de gripa. In medie, numai 12.5% din probele trimise catre labolratoarele din SUA au fost pozitive la virusul gripei.(1-41-8)
Tabel 2. Datele CDC Referitor la Eficacitatea Vaccinarii Antigripale

*specimenele testate de OMS si de laboratoarele ce apartin de Sistemul National de Supraveghere Respirator si Enteric (NREVSS)
** corespondenta antigenica intre specimenul identificat in laborator si antigenii utilizati in vaccin in acel sezon the
*** probabilitatea ca un agent cauzativ al unei boli similare gripei (ILI) sa corespunda antigenului din vaccin
Pentru ca exista numeroase tulpini de virus gripal si numai 3 antigeni pot fi alesi pentru vaccin, o potrivire perfecta este impredictibila. Conform CDC, corespondenta antigenica medie din ultimele 5 sezoane de gripa a fost de foarte mica, 11.1% (1-51-9)(Tabelul 2). Atunci cand consideram atat variabilele corepondentei antigenice cat si probabilitatea ca un virus sa fie confirmat in testarea din laborator, eficacitatea medie estimata a vaccinului este doar un dezamagitor 7.2%.
Atat CDC-ul cat si mass media proclama frecvent ca sunt aproximativ 36.000 de decese anual asociate gripei. Analizarea datelor legate de de mortalitate asa cum sunt ele publicate in Sistemul National de Statistici Vitale (NVSS) arata ca aceste stimari sunt exagerate grosolan (2 03-0). NVSS raporteaza statisticile preliminare de mortalitate si distinge intre decesele din cauza gripei si cele din cauza pneumoniei. Atunci cand raportul final este publicat, decesele din cauza gripei sunt combinate cu decesele dincauza pneumoniei care sunt mult mai frecvente si astfel se obtine un numar exagerat de decese „din cauza gripei”. Decesele survenite din cauza unor pneumonii cauzate de imunosupresie, SIDA, malnutritie si o varietate de alte conditii medicale ce predispun la penumonie sunt combinate cu decesele din cauza gripei. Numarul de decese anuale legate de gripa din perioada 1997 -2002 variaza intre 257 si 1765 (Tabelul 3)
Tabelul 3. Decesele anuale datorate gripei

Source: National Vital Statistics System
*J10=virus identificat / ** J11=virus neindentificat
Aceste cifre sunt in continuare umflate prin combinarea deceselor din cazurile in care a existat confirmarea virusului in laborator cu cele in care lipseste confirmarea de laborator. In aceasta perioada de timp [ 1997 – 2002 ] au fost mai putin de 100 de decese anual in care virusul [de gripa] a fost confirmat. Decesele in randul femeilor aflate in perioada reproductiva (20-39 de ani) au fost rare, aproximativ 1 deces pe an.
Este sigura vaccinarea antigripala in timpul sarcinii?
Din cauza faptului ca vaccinarea in timpul sarcinii pare sa nu aduca nici un fel de beneficii, o analiza beneficii – siguranta ar trebui sa nu tolereze nici un risc in randul femeilor vaccinate si al copiilor lor, fie el si la nivel teoretic.
Conform cu declaratiile ACIP, siguranta vaccinarii antigripale in timpul sarcinii este stabilita astfel:
„Un studiu legat de vaccinarea antigripala a mai mult de 2000 de femei gravide a demonstrat ca nu exista efecte adverse fetale asociate cu vaccinarea antigripala”(1).
Acest studiu solitar, ai carui autori sunt Heinonen et al., are in sine extrem de putin de a face cu siguranta vaccinarii antigripale. Efectele urmarite sunt limitate strict la malignitate, mai ales dupa vaccinarea antipolio in timpul sarcinii.(3 1)
Rezultatele studiului sunt importante si alarmante. In randul celor 18.242 de femei [gravide] care au fost vaccinate cu vaccinul antipolio cu virus inactivat (IPV):
- Rata de malignitate in randul copiilor de 1 an era aproape de 2 ori mai mare decat cea in grupul de control (7.6 vs. 3.9 per 10,000; < .05).
- Rata de tumori neuronale in randul persoanelor vaccinate cu IPV a fost de 13 ori mai mare decat in randul femeilor nevaccinate (3.9 vs. 0.3 per 10,000; < .01).
Concluziile studiului au fost clare:
„Datele prezente sugereaza ca injectarea gravidelor cu vaccinul antipolio cu virus mort au fost [sic] asociate cu malignitate si in special cu tumori de origine neuronala in randul copiilor nascuti in perioada 1959 – 1966.”
Studiul continea numai o fraza legata de rezultatul vaccinarii antigripale:
„In randul celor 2.291 de mame imunizate in timpul sarcinii cu vaccinul antigripal cu virus mort, un copil a dezvoltat o tumoare medulara (astrocitom).
Numarul limitat de efecte adverse urmarite precum si perioada scurta de urmarire pediatrica ( 1 an) a limitat in mod drastic foarte largul subiect al sigurantei vaccinarii antigripale in timpul sarcinii.
Efectele adverse non-maligne, inclusiv vatamarile foetusului, nu au fost urmarite si nu a fost calculat riscul de malignitate.
Contrar declaratiilor ACIP, acest studiu nu a evaluat in mod adecvat siguranta vaccinarii antigripale in timpul sarcinii. Doar a ridicat serioase motive de ingrijorare legat de siguranta vaccinarii antipolio, legaturile acestui vaccin cu cancerele si bias-ul ACIP-ului. Rezultatele studiului ar trebui sa sprijine nevoia de evaluare atenta a oricareimedicatii administrate femeilor gravide in conditiile unei vulnerabilitatii fetale mai ridicate la expunderile din mediu.
In plus, Comitetul de Evaluare a Sigurantei Imunizarilor de la Institutul de Medicina [SUA] a respins recent validitatea acestui studiu dupa realizarea unei evaluari a unei potentiale legaturi intre virusul SV40 ce a contaminat vaccinurile antipolio si cancer si a concluzionat:
„ Pentru ca aceste studii epidemiologice sunt suficient de viciate, comitetul a declarat in acest raport ca probele nu au fost adecvate pentru a trage concluzia ca vaccinul antipolio contaminat a cauzat cancer.” (3 2)
Este ciudat faptul ca ACIP a citat acest studiu in sprijinul sigurantei vaccinarii antigripale, in timp ce Institutul de Medicina l-a respins considerand design-ul studiului ca fiind viciat. Exista un numar mic de rapoarte peer-reviewed despre siguranta vaccinarii antigripale in general, iar lipsa acestor studii este si mai mare legat de siguranta vaccinarii in timpul sarcinii. Din cele 2 studii pe gravide citate in mod frecvent, studiul semnat de Sumaya si Gibbs a analizat consecintele in cazul a 56 de femei si nu a evaluat nou nascutii dincolo de perioada post natala (3 3). Al doilea studiu, Deinard and Ogburn, a inclus numai 189 de gravide vaccinate si nou nascutii au fost urmariti pe o perioada de numai 6 pana la 8 saptamani (3 4). Faptul ca nici unul dintre cele doua studii nu a descoperit consecinte adverse nu este surprinzator, ambele au fost mult prea mici pentru a detecta defectele congenitale mai putin frecvente sau alte efecte adverse. Din cauza perioade scurte de urmarire, ambele studii au fost neadecvate in mod grosier pentru a evalua complicatiile, inclusiv tulburarile in dezvoltarea neuronala.
–
(in curs de completare)
–
REFERINTE (in curs de completare)
- Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2004;53 (May 28, RR6):1-44.
- American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG Committee Opinion No. 305, November 2004. Influenza vaccination and treatment during pregnancy. Obstet Gynecol 2004;104:1125-1126.
- American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Surgeons. , Guidelines for Perinatal Care, 5th ed; 2002;92.
- CDC. Questions and answers: the nasal-spray flu vaccine. Updated Sept 13, 2005. Available at: www.cdc.gov/flu/about/qa/nasalspray.htm . Accessed Mar 6, 2006.
- Irving WL, James DK, Stephenson T, et al. Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:1282-1289.
- Department of Health, Scottish Executive Health Department, Welsh Assembly Government. Chapter 20, Influenza. Immunisation against infectious disease. In: „The Green Book.” United Kingdom: Department of Health; 2005:1-16.
- Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L, Griffin MR. Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. AmJ Epidemiol 1998;148:1094-1102.
- Black SB, Shinefield HR, France EK, et al. Effectiveness of the influenza vaccine during pregnancy in preventing hospitalizations and outpatient visits for respiratory illness in pregnant women and their infants. AmJ Perinatol 2004;21:333-339.
- CDC and Prevention. Key facts about influenza and the influenza vaccine. Updated Sept 28, 2005. Available at: http://www.cdc.gov/flu/keyfacts.htm. Accessed April 22, 2006.
- Hardy JMB, Azarowicz EN, Mannini A, Medearis DN, Cooke RE. The effect of Asian flu on the outcome of pregnancy, AmJPub Health 1957-1958. 196;51:1182-1188.
- Harris JW. Influenza occurring in pregnant women. A statistical study of thirteen hundred and fifty cases. JAMA 1919;72:978-980.
- Munoz FM, Greisinger AJ, Wehmanen OA, et al. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1098-1106.
- U.S. Food and Drug Administration. Transcript of the Vaccines and Related Biological Advisory Committee, Feb 20, 2003. Available at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/transcripts/3923t1.htm Accessed Apr 22, 2006.
- Del Giudice G, Podda A, Rappuoli R. What are the limits of adjuvanticity? Vaccine 2001;15(20 Suppl 1):S38-S41.
- CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2000-01 season, and composition of the 2001-02 influenza vaccine. MMWR 2001;50:466-470.
- CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2001-02 season, and composition of the 2002-03 influenza vaccine. MMWR 2002;51:503-506.
- CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2002-03 season, and composition of the 2003-04 influenza vaccine. MMWR 2003;52:516-521.
- CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2003-04 season, and composition of the 2004-05 influenza vaccine. MMWR 2004;53:547-552.
- CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2004-05 season, and composition of the 2005-06 influenza vaccine. MMWR 2005;54:631-634.
- Kochanek KD, Smith BL. Deaths: Preliminary Data for 2002. National Vital Statistic Reports 2004;51(13):1-48.
- Hoyert DL, Kochanek KD, Murphy SL. Deaths: final data for 1997. National Vital Statistic Reports 1999;47(19):1-105.
- Murphy SL. Deaths: final data for 1998. National Vital Statistic Reports 2000;48(11):1-106.
- Hoyert DL, Arias E, Smith BL, Murphy SL, Kochanek KD. Deaths: final data for 1999. National Vital Statistic Reports 2001;49(8):1-114.
- Miniño AM, Arias E, Kochanek KD, Murphy SL, Smith BL. Deaths: final data for 2000. National Vital Statistic Reports 2002;50(15):1-120.
- Arias E, Anderson RN, Hsiang-Ching K, Murphy SL, Kochanek KD. Deaths: final data for 2001. National Vital Statistic Reports 2003;52(3):1-116.
- Kochanek KD, Murphy SL, Anderson RN, Scott C. Deaths: final data for 2002. National Vital Statistic Reports 2004;53(5):1-105.
- CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 1999. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm . Accessed Dec 31, 2005.
- CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 2000. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm . Accessed Dec 31, 2005.
- CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 2001. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm . Accessed Dec 31, 2005.
- CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 2002. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm . Accessed Dec 31, 2005.
- Heinonen OP, Shapiro S, Monson RR, et al. Immunization during pregnancy against poliomyelitis and influenza in relation to childhood malignancy. Int J Epidemiol 1973;2:229-235.
- Stratton K, AlmarioDA, and McCormick MC, eds. Immunization Safety Review: SV40 Contamination of Polio Vaccine and Cancer Washington, D.C.: National Academies Press; 2002. Available at: www.iom.edu/CMS/3793/4705/4317.aspx . Accessed Mar 1, 2006.
- Sumaya CV, Gibbs RS. Immunization of pregnant women with influenza A/New jersey/76 virus vaccine: reactogenicity and immunogenicity in mother and infant. J Infect Dis 1979;140:141-146.
- Deinard AS, Ogburn P. A/NJ/8/76 influenza vaccination program: effects on maternal health and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1981;140:240-245.
- Wahlberg JW, Fredrikson J, Virrala O, Ludvigsson J: Abis Study Group. Vaccinations may induce diabetes in one-year-old children. Ann NY Acad Sci 2003;1005:404-408.
- Pedersen EB, Jorgensen ME, Pedersen MB, et al. Relationship between mercury in blood and 24-h ambulatory blood pressure in Greenlanders and Danes. Am J Hypertens 2005;18:612-618.
- Joint Statement of the American Academy of Pediatrics (AAP) and the United States Public Health Service (USPHS). Pediatrics 1999;1049:568-569.
- Burbacher TM, Shen DD, Liberato N, et al. Comparison of blood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methylmercury or vaccines containing thimerosal. Environ Health Perspect 2005;113:1015-1021.
- Goldman LR, Shannon MW. Committee on Environmental Health. Technical report: Mercury in the environment and implications for pediatricians. Pediatrics 2001;108:197-205. http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/108/1/197
- Slikker W Jr. Developmental neurotoxicity of therapeutics: survey of novel recent findings. Neurotoxicology 2000; 21:50.
- U.S. Environmental Protection Agency Integrated Risk Information System. Reference dose for chronic oral exposure (RfD). In: Methylmercury (MeHg) (CASRN 22967-92-6) Available at: www.epa.gov/iris/subst/0073.htm . Accessed Apr 22, 2006.
- Ukita, T, Takeda Y, Sato Y, Takahashi T. Distribution of 203Hg labeled mercury compounds in adult and pregnant mice determined by whole-body autoradiography. Radioisotopes 1967;16:439-448.
- Trasande L, Landrigan PJ, Schechter C. Public health and economic consequences of methylmercury toxicity to the developing brain. Environ Health Perspect 2005;113:590-596.
- National Institute of Environmental Health Science. Thimerosal [54-6-8] Nomination to the National Toxicology Program. Review of the Literature. Available at: http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/Chem_Background/ExSumPDF/Thimerosal.pdf . Accessed Mar 1, 2006.
- Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE. Reduced levels of mercury in first baby haircuts of autistic children. Int J Toxicol 2003;22:277-285.
- Bradstreet J, Geier DA, Kartzinel JJ, Adams JB, Geier MR. A casecontrol study of mercury burden in children with autistic spectrum disorders. J AmPhys Surg 2003;8:76-79.
- James SJ, Slikker W 3rd, Melnyk S, et al. Thimerosal neurotoxicity is associated with glutathione depletion: protection with glutathione precursors. Neurotoxicology 2005;26:1-8.
- James SJ, Cutler P, Melnyk S, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. AmJ Clin Nutr 2004;80:1611-1617.
Dacă ți-a plăcut:
Apreciază Încarc...